Симзия раствор для инъекций (Simziya) 200мг/мл 1мл №2 в Саратове

Лекарственная форма

Раствор для подкожного введения, 2 шприца в упаковке.

Состав 

На 1 мл препарата:

Активное вещество: цертолизумаба пэгол 200,0 мг; 

Вспомогательные вещества: натрия ацетат 1,36 мг, натрия хлорид 7,31 мг, вода для инъекций до 1,00 мл.

Фармакотерапевтическая группа 

Антитела моноклональные.

Фармакологические свойства 

Цертолизумаба пэгол - ингибитор фактора некроза опухоли альфа (ФНОа). ФНОа является основным цитокином, поддерживающим воспалительный процесс при ревматоидном артрите, болезни Крона, псориатическом артрите и аксиальном спондилоартрите. Цертолизумаба пэгол обладает высокой специфической активностью в отношении ФНОа человека (IC90 составляет 4 нг/мл для ингибирования ФНОа in vitro в процессе цитотоксического анализа клеток мышиной фибросаркомы L929), он не обладает активностью в отношении лимфотоксина а (ФНОр).

Показано, что цертолизумаба пэгол нейтрализует связанный с мембраной и растворимый человеческий ФНОа дозозависимым способом. Инкубирование человеческих моноцитов с цертолизумаба пэголом приводило к дозозависимому ингибированию ЛПС (липополисахарид) - индуцированного синтеза ФНОа и интерлейкина-1 бета (ИЛ-1p ).

Цертолизумаба пэгол не содержит кристаллизующего фрагмента (Fc), который обычно содержится в полном антителе и поэтому не фиксирует комплемент и не приводит к развитию антителозависимой клеточной цитотоксичности in vitro.

Цертолизумаба пэгол не вызывает апоптоз in vitro моноцитов и лимфоцитов периферической крови человека, а также не приводит к дегрануляции нейтрофилов.

Восприимчивость ткани к цертолизумаба пэголу была изучена в экспериментах ex vivo и in vitro, проведенных на живой ткани для оценки возможного взаимодействия между препаратом и криосрезами замороженной нормальной ткани человека. При использовании стандартного набора тканей человека, доказательств перекрестной реактивности с цертолизумаба пэголом получено не было.

Фармакодинамика 

Повышенная концентрация ФНОа определяется в синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом и играет важную роль в прогрессировании воспалительных, пролиферативных и деструктивных изменений в суставах, что является основным проявлением заболевания.

Биологические свойства ФНОа включают активацию молекул клеточной адгезии и хемокинов, активацию молекул I и II класса главного комплекса гистосовместимости и прямую активацию лейкоцитов. ФНОа стимулирует образование клеточных медиаторов воспаления, включая ИЛ-1, простагландины, фактор активации тромбоцитов, оксид азота.

Увеличение концентрации ФНОа играет ключевую роль в патофизиологических механизмах развития болезни Крона, ревматоидного артрита, псориатического артрита и аксиального спондилоартрита. Цертолизумаба пэгол избирательно связывается с ФНОа, подавляя его роль основного медиатора воспаления. При болезни Крона ФНОа определяется в значительной концентрации в пораженных участках стенки кишечника, а его концентрация в кале пациентов с болезнью Крона отражает клиническую тяжесть заболевания.

После лечения цертолизумаба пэголом у пациентов с болезнью Крона отмечено снижение концентрации С-реактивного белка (СРБ) в крови.

На фоне лечения препаратом Симзия® у пациентов, у которых аксиальный спондилоартрит развился в зрелом возрасте, выраженное уменьшение симптомов воспаления отмечалось и в крестцово-подвздошных сочленениях, и в межпозвоночных суставах - как у всей популяции больных аксиальным спондилоартритом, так и в подгруппах пациентов с анкилозирующим спондилитом и аксиальным спондилоартритом без рентгенологических признаков.

Применение препарата Симзия® сопровождалось выраженным улучшением основных показателей эффективности, которые включали мобильность позвоночника и физические функции, интенсивность болевых ощущений, выраженность слабости и качество жизни. Пациенты с активным псориатическим артритом, который дебютировал в зрелом возрасте, продемонстрировали существенное улучшение всех основных показателей эффективности на фоне применения препарата Симзия®. На 12 и 24 неделе лечения препаратом Симзия® у больных псорическим артритом отмечалось улучшение параметров, характеризующих периферическую активность заболевания (например, количество припухших суставов, количество болезненных/скованных суставов, выраженность дактилита и распространенность энтезита). Было отмечено существенное улучшение физической функции, уменьшение артритической боли, уменьшение усталости по сравнению с плацебо. Пациенты, получающие лечение препаратом Симзия®, сообщали о значительном улучшении качества жизни.

Фармакокинетика 

Всасывание: после подкожного введения максимальная концентрация цертолизумаба пэгола в плазме крови достигается через 54-171 ч. Биодоступность цертолизумаба пэгола составляет около 80% (от 76 до 88%).

Распределение: у пациентов ревматоидным артритом и болезнью Крона по данным популяционного анализа параметров фармакокинетики цертолизумаба пэгола равновесный объем распределения оценивался в диапазоне от 6 до 8 л.

Метаболизм: метаболизм цертолизумаба пэгола в клинических исследованиях не изучался. В экспериментальных исследованиях на животных показано, что выведение цертолизумаба пэгола, в основном, осуществляется почками.

Выведение: ПЭГилирование (ковалентное присоединение полимеров полиэтиленгликоля (ПЭГ) к белкам) способствует замедлению выведения этих соединений из кровотока вследствие различных механизмов, включая снижение почечного клиренса, снижения протеолиза и иммуногенности. Таким образом, конъюгация с ПЭГ цертолизумаба пэгола, который является Fab\'-фрагментом антитела, способствует увеличению периода полувыведения (Т1/2) Fab\'-фрагмента до значения, сопоставимого с Т1/2 целого антитела.

Т1/2 цертолизумаба пэгола составляет около 14 дней для всех изученных доз. У здоровых лиц скорость выведения цертолизумаба пэгола при внутривенном введении - от 9,21 мл/ч до 14,38 мл/ч. При болезни Крона клиренс цертолизумаба пэгола при подкожном введении составлял 17 мл/ч по данным популяционного фармакокинетического анализа.

Аналогично, при ревматоидном артрите клиренс цертолизумаба пэгола при подкожном введении составлял 21,0 мл/ч по данным популяционного фармакокинетического анализа.

При сравнении пациентов с ревматоидным артритом с различной массой тела показано, что у пациентов с массой тела 70 кг клиренс цертолизумаба пэгола на 29% ниже и на 38% выше, чем у пациентов массой тела 40 кг и 120 кг, соответственно.

Fab\'-фрагмент представляет собой белковое соединение, которое в процессе протеолиза деградирует до простых белков и аминокислот. Деконъюгированный ПЭГ быстро выводится из плазмы, при этом объем, выводимый почками, не установлен. Концентрация цертолизумаба пэгола в плазме крови определенно пропорциональна величине дозы.

Параметры фармакокинетики у больных ревматоидным артритом и болезнью Крона не отличаются от соответствующих показателей у здоровых добровольцев.

Особые группы пациентов 

Пациенты с нарушением функций почек 

Предполагается, что у пациентов с почечной недостаточностью клиренс цертолизумаба пэгола снижается; однако специальных клинических исследований для оценки влияния почечной недостаточности на фармакокинетику цертолизумаба пэгола не проводилось, поэтому недостаточно данных, позволяющих рекомендовать особый режим дозирования препарата при почечной недостаточности средней и тяжелой степени тяжести.

Пациенты с нарушением функций печени 

Специальных клинических исследований по изучению фармакокинетики цертолизумаба пэгола у пациентов с нарушениями функций печени не проводилось.

Пожилые пациенты (≥65 лет) 

Результаты популяционного фармакокинетического анализа не показали взаимосвязи с возрастом пациентов.

Пол 

Пол пациентов не оказывал влияния на параметры фармакокинетики цертолизумаба пэгола. Поскольку с уменьшением массы тела клиренс снижается, у женщин может наблюдаться несколько большая системная экспозиция цертолизумаба пегола.

Сопутствующее применение метотрексата и других биологических препаратов, равно как и расовая принадлежность пациентов, не оказывали влияния на параметры фармакокинетики цертолизумаба пэгола у пациентов с болезнью Крона и ревматоидным артритом.

Только масса тела и присутствие антител к цертолизумабу пэголу оказывали существенное влияние на фармакокинетику препарата. Тем не менее, результаты фармакодинамического анализа не подтвердили терапевтического преимущества применения дозовых режимов, рассчитанных по массе тела пациентов. Присутствие антител к цертолизумабу пэголу увеличивало клиренс препарата в 3,6 раза.

Показания к применению 

Ревматоидный артрит 

Лечение ревматоидного артрита умеренной и высокой степени активности у взрослых (с 18 лет):

- в комбинации с метотрексатом при недостаточном ответе на лечение базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), включая метотрексат, или 
- в качестве монотерапии при непереносимости или нецелесообразности дальнейшего лечения метотрексатом.

Было показано, что Симзия® при совместном применении с метотрексатом снижает прогрессирование повреждения суставов, оцениваемое с помощью рентгенографии, и улучшает физические функции.

Болезнь Крона 

Лечение болезни Крона с умеренной и высокой степенью активности заболевания у взрослых при неэффективности терапии БПВП.

Аксиальный спондилоартрит 

Симзия® показана для лечения тяжелого активного аксиального спондилоартрита у взрослых, включая:

• Анкилозирующий спондилит (AC) 
• Тяжелый активный анкилозирующий спондилит при недостаточном ответе на лечение нестероидными противовоспалительными препаратами(НПВП) или при их непереносимости у взрослых.
• Аксиальный спондилоартрит без рентгенологических признаков анкилозирующего спондилита 
• Тяжелый активный аксиальный спондилоартрит без рентгенологических признаков АС, но с объективными признаками воспаления, проявляющимися в повышении концентрации СРБ и/или с соответствующими изменениями при магнитно-резонансной томографии (МРТ), при недостаточном ответе на терапию НПВП или при их непереносимости.

Псориатический артрит 

Лечение активного псориатического артрита у взрослых:

- в комбинации с метотрексатом при недостаточном ответе на терапию БПВП; 
- в качестве монотерапии в случае непереносимости или нецелесообразности дальнейшего лечения метотрексатом.

Способ применения и дозы 

Подкожно.

Лечение должно назначаться и контролироваться врачом, имеющим опыт в диагностике и лечении заболеваний, при которых показано назначение препарата Симзия®.

После надлежащего обучения пациента технике введения препарата врач может разрешить самостоятельное введение препарата (см. далее инструкцию по введению) с соответствующим медицинским наблюдением.

Симзия® применяется в виде готового раствора для инъекций в дозировке 200 мг (одноразовый шприц, содержащий 1,0 мл цертолизумаба пэгола).

Индукционная доза 

Рекомендуемая индукционная доза препарата Симзия® для взрослых пациентов составляет 400 мг в виде двух подкожных инъекций по 200 мг в первый день лечения, на второй и на четвертой неделе лечения.

Поддерживающая доза 

Болезнь Крона 

После индукционной дозы рекомендованная поддерживающая доза препарата Симзия® для взрослых пациентов составляет 400 мг 1 раз в 4 недели.

Ревматоидный артрит 

После индукционной дозы рекомендованная поддерживающая доза препарата Симзия® для взрослых пациентов составляет 200 мг 1 раз в 2 недели. Для поддерживающего лечения заболевания возможно использование альтернативного режима дозирования 400 мг 1 раз в 4 недели.

Анкилозирующий спондилит 

После индукционной дозы рекомендованная поддерживающая доза препарата Симзия® для взрослых пациентов составляет 200 мг 1 раз в 2 недели или 400 мг 1 раз в 4 недели.

Аксиальный спондилоартрит без рентгенологических признаков анкилозирующего спондилита 

После индукционной дозы рекомендованная поддерживающая доза препарата Симзия® для взрослых пациентов составляет 200 мг 1 раз в 2 недели или 400 мг 1 раз в 4 недели.

Псориатический артрит 

После индукционной дозы рекомендованная поддерживающая доза препарата Симзия® для взрослых пациентов составляет 200 мг 1 раз в 2 недели. После ответа на терапию возможно использование альтернативного режима дозирования 400 мг 1 раз в 4 недели.

Данные, полученные в исследованиях ревматоидного артрита, аксиального спондилоартрита и псориатического артрита показывают, что клинический ответ обычно достигается в течение 12 недель лечения. Решение о дальнейшем лечении пациентов, у которых терапевтический эффект не развился в течение первых 12 недель терапии, должно быть тщательно взвешено.

Пропущенная доза 

Пациентам, которые пропустили введение очередной дозы, нужно рекомендовать ввести пропущенную дозу препарата Симзия® как только они вспомнили об этом, а затем продолжить введение последующих доз согласно первоначальному плану лечения.

Пожилые пациенты (65 лет и старше) 

Коррекции дозы не требуется.

Инструкция по технике выполнения подкожной инъекции

Подготовка к проведению инъекции 

Перед тем, как вводить препарат Симзия® в предварительно заполненном шприце, необходимо убедиться в следующем:

• на упаковке и шприце указано название препарата Симзия®,
• срок годности препарата не истек,
• целостность упаковки препарата не нарушена, защитные наклейки сохранены на нижней и верхней стороне картонной пачки,
• препарат в шприце не был заморожен и не подвергался воздействию прямых солнечных лучей,
• содержимое предварительно заполненного шприца - прозрачный опалесцирующий бесцветный или желтого цвета раствор, в котором отсутствуют видимые частицы.

Препарат не может быть использован, если хотя бы одно из перечисленных требований не соблюдено!

Каждая упаковка препарата Симзия® содержит одноразовый шприц, снабженный иглой и двумя индивидуально упакованными спиртовыми тампонами. Для каждой инъекции используют 1 шприц и 1 спиртовой тампон.

Также необходимо дополнительно иметь 1 чистый ватный тампон (не включен в комплект препарата Симзия®) и защитный контейнер для использованных игл и шприцев, предохраняющий от получения колющей травмы при работе с иглами.

В каждом предварительно заполненном шприце содержится доза препарата, достаточная для одной инъекции (200 мг). В соответствии с назначениями врача, возможно, Вам будет необходимо ввести препарат более одного раза. Если препарат Симзия® назначен в дозе 400 мг, то нужно выполнить 2 подкожные инъекции (200 мг х 2 раза). Препарат вводится под кожу в области живота или бедра. Если необходимо дважды ввести препарат, его следует вводить в анатомически различные участки (например, правая и левая сторона, или живот и бедро).

Извлеките 1 или 2 предварительно заполненных шприца с препаратом Симзия®, а также спиртовые тампоны из холодильника и поместите их на чистую ровную поверхность. До проведения инъекции дайте шприцу с препаратом нагреться до комнатной температуры. Для этого потребуется примерно 30 минут.

Выбор и подготовка места инъекции

Тщательно вымойте руки водой с мылом.

Определите место (а) для инъекции (й), учитывая необходимость введения препарата в разные анатомические области. Расстояние от ранее используемого места инъекции должно быть не менее 3 см (следует отмечать места инъекций). Не вводите препарат в участки с кровоизлияниями, в участки, где кожа затвердела или покраснела, а также в область шрамов или стрий. Если Вы выбрали область живота, не следует вводить препарат в радиусе 5 см от пупка. Чередуйте места введения между животом и бедрами во избежание риска развития местных кожных реакций.

Используйте спиртовую салфетку для обработки места инъекции. Не прикасайтесь к обработанному участку кожи до инъекции.

Использование предварительно заполненных шприцев с препаратом Симзия®
Убедитесь, что препарат в шприце представляет собой бесцветный или бледно-желтый раствор, не содержащий видимых механических частиц. Вы можете видеть пузырьки воздуха. Это нормально. Нет необходимости удалять пузырьки воздуха перед инъекцией. Подкожное введение раствора, содержащего пузырьки воздуха, безопасно.

Снимите колпачок с иглы, потянув вверх за пластиковое кольцо. Соблюдайте осторожность, не прикасайтесь к игле. Отложите колпачок иглы в сторону. Не сгибайте иглу. Проведите инъекцию немедленно.

Держите шприц иглой вниз. Не касайтесь иглы пальцами или не прислоняйте ее к другим поверхностям. Держите шприц в одной руке, другой рукой мягко соберите кожную складку заранее обработанного участка кожи и крепко ее удерживайте. Расположите иглу под углом 45° к поверхности кожи и одним быстрым коротким движением введите иглу на всю толщину кожной складки.

Придерживая шприц, медленно потяните поршень назад. Если в шприце появляется кровь, это означает, что Вы попали в кровеносный сосуд. Не вводите препарат Симзия®. Выньте иглу и выбросьте предварительно заполненный шприц и иглу в защитный контейнер.

Не используйте этот шприц повторно!

Если кровь не появляется в шприце, введите весь раствор под кожу, надавливая на поршень. 

После того, как в шприце не осталось препарата, осторожно извлеките иглу из кожи под тем же углом, под которым она была введена, а затем прижмите место инъекции чистым ватным тампоном на 10 секунд. Не протирайте место инъекции. Возможно небольшое кровотечение, для его остановки можно наложить небольшую давящую повязку на место введения, при необходимости.

Повторите описанные выше шаги, если Вам назначена вторая инъекция (суммарная доза 400 мг).

Утилизация отходов 

Никогда не используйте шприц и иглу повторно, не надевайте колпачок на иглу. Использованные шприцы и иглы подлежат утилизации, их помещают в специальный защитный контейнер для последующего уничтожения. При заполнении контейнера на 2/3 части, его запечатывают и направляют на уничтожение в соответствии с рекомендациями врача.

Противопоказания 

- Повышенная чувствительность к цертолизумаба пэголу или другим компонентам, входящим в состав препарата; 
- сепсис или риск возникновения сепсиса, а также тяжелые хронические или локализованные инфекции в активной стадии (в том числе туберкулез, абсцесс, другие оппортунистические инфекции, включая грибковые (гистоплазмоз, кандидоз, аспергиллез, бластомикоз, кокцидиоидомикоз, нокардиоз, листериоз и др.)), пневмоцистные и вирусные инфекции, включая вирусный гепатит В в стадии реактивации; 
- сердечная недостаточность III-IV функционального класса по NУНА (классификация Нью-Йоркской ассоциации кардиологов); 
- детский возраст (до 18 лет); 
- одновременное применение анакинры, абатацепта и этанерцепта.

Особые указания и меры предосторожности 

Инфекции 

Пациенты должны быть тщательно обследованы на наличие инфекций, в том числе хронических и местных очагов инфекции, до назначения препарата Симзия®, в ходе лечения и после его окончания. Принимая во внимание длительный период полувыведения препарата Симзия®, наблюдение за пациентами должно осуществляться и в течение всего этого периода.

Пациенты с впервые выявленной инфекцией на фоне лечения препаратом Симзия® должны находиться под тщательным наблюдением.

При применении антагонистов ФНО, включая Симзию, сообщалось о сепсисе, туберкулезе и других тяжелых инфекциях с бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми, вирусными и/или паразитарными возбудителями.

Среди оппортунистических инфекций, наиболее часто сообщалось о гистоплазмозе, аспергиллезе, кандидозе, кокцидиоидомикозе, нокардиозе, листериозе и пневмоцистозе.

В случае развития тяжелой инфекции лечение препаратом Симзия® следует прекратить.

Перед назначением препарата Симзия® следует тщательно оценить соотношение пользы и риска данной терапии у пациентов с хроническими или рецидивирующими или оппортунистическими инфекциями в анамнезе; у пациентов, которым проводят сопутствующую иммуносупрессивную терапию; при состояниях пациентов, предрасполагающих к развитию инфекций, а также при смене места жительства или поездках в районы с высокой заболеваемостью туберкулезом, микозами, гистоплазмозом и другими инфекциями.

У больных ревматоидным артритом симптомы инфекционного заболевания могут носить стертый характер. Поэтому раннее выявление любого инфекционного заболевания, особенно атипичных клинических проявлений тяжелой инфекции, крайне важно для своевременной постановки диагноза и безотлагательного начала лечения.

Туберкулез 

Как и на фоне применения других ингибиторов ФНОа при лечении препаратом Симзия® отмечались случаи реактивации туберкулеза или новые случаи туберкулеза (включая милиарный легочный туберкулез, туберкулез внелегочной локализации и диссеминированную форму заболевания).

До назначения препарата Симзия® необходимо оценить соотношение пользы и риска данной терапии с учетом факторов риска развития туберкулеза.

До начала лечения препаратом Симзия® всем пациентам необходимо провести обследование для исключения активного или скрытого (латентного) туберкулеза. Это обследование должно включать детальное изучение анамнеза пациента с целью исключения перенесенного ранее туберкулеза, выявления возможных контактов с больными туберкулезом, а также получения данных о проведенной или продолжающейся иммуносупрессивной терапии. Всем пациентам проводят соответствующие скриннинговые тесты, например, туберкулиновый кожный тест (или иное исследование для выявления латентного туберкулеза) и рентгенографию органов грудной клетки. Необходимо учитывать, что в некоторых случаях возможно получение ложноотрицательного результата туберкулинового теста, особенно у пациентов с тяжелым клиническим состоянием и сниженным иммунным статусом. При проведении туберкулиновой пробы размер папулы 5 мм и более считается положительным, даже если ранее проводилась вакцинация БЦЖ (бацилла Кальметта-Герена). Следует рассмотреть необходимость проведения профилактического курса лечения туберкулеза до назначения препарата Симзия® у тех пациентов, у которых, при наличии указаний на ранее перенесенный туберкулез или признаки его латентного течения, невозможно подтвердить предшествующую адекватную противотуберкулезную терапию, а также у пациентов, имеющих факторы риска развития туберкулеза, несмотря на отрицательный результат теста для выявления латентного туберкулеза. Для решения вопроса о необходимости курса противотуберкулезной терапии для каждого конкретного пациента необходима консультация врача-фтизиатра.

Следует тщательно контролировать состояние пациентов, обращая внимание на возникновение таких симптомов, как упорный кашель, отделение мокроты, снижение массы тела, субфебрильная лихорадка, которые могут свидетельствовать о наличии туберкулеза. Если активный туберкулез диагностирован до начала терапии или на фоне лечения, не следует начинать или продолжать лечение препаратом Симзия®, и должна быть начата соответствующая противотуберкулезная терапия.

Реактивация вирусного гепатита В (НВV) 

Сообщалось о случаях реактивации вирусного гепатита В у пациентов, являющихся хроническими носителями данного вируса (в том числе имеющих положительный поверхностный антиген), которые получали ингибиторы ФНОа, включая препарат Симзия®. В некоторых случаях заболевание имело летальный исход. Перед назначением препарата Симзия® пациенты должны пройти обследование для выявления вируса гепатита В. Пациентам, у которых результаты тестов на наличие вируса гепатита В оказались положительными, должна быть рекомендована консультация специалиста в лечении гепатита В.

Пациенты-носители вируса гепатита В, которым показано лечение препаратом Симзия®, должны находится под постоянным наблюдением для своевременного выявления признаков и симптомов активной НВV инфекции в течение всего курса терапии и в последующие несколько месяцев после окончания лечения. Соответствующих данных о лечении пациентов-носителей НВV инфекции противовирусными препаратами одновременно с антагонистами ФНО для профилактики реактивации НВУ не получено.

При появлении у пациентов симптомов реактивации вируса гепатита В, следует прекратить применение препарата Симзия® и назначить эффективную противовирусную и соответствующую поддерживающую терапию.

Вакцинация 

Вакцинация пациентов, получающих лечение препаратом Симзия®, допускается, за исключением применения живых или живых ослабленных вакцин.

Нет данных о реакции на вакцинацию или вторичной передаче инфекции через живую вакцину пациентам, получающим препарат Симзия®. Живые вакцины и живые ослабленные вакцины не рекомендуется вводить на фоне лечения препаратом Симзия®. Все необходимые мероприятия по вакцинации должны проводиться в соответствии с действующим национальным календарем прививок, по возможности, до начала лечения препаратом Симзия®. Симзия® не подавляет гуморальный иммунный ответ на пневмококковую полисахаридную вакцину или вакцину против гриппа.

Злокачественные и лимфопролиферативные заболевания 

В клинических исследованиях лимфома и злокачественные новообразования чаще встречались у пациентов, получавших препарат Симзия® по сравнению с пациентами группы плацебо. Однако ограниченное число пациентов контрольной группы и непродолжительное время их лечения не позволяют сделать однозначные выводы. Не было проведено исследований, в которых участвовали бы пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе, или исследований, в которых лечение препаратом Симзия® было бы продолжено после выявления злокачественных новообразований. Поэтому у данной группы пациентов лечение препаратом Симзия® рекомендуется назначать с осторожностью. У больных ревматоидным артритом, особенно в подгруппе с очень высокой активностью заболевания, риск развития лимфомы повышен.

У пациентов с болезнью Крона и другими заболеваниями, при которых назначается длительная иммуносупрессивная терапия, риск развития лимфомы, по сравнению с популяцией больных в целом, также может быть повышен, даже если терапия ингибиторами ФНОа не проводится.

Случаи острого и хронического лейкоза были зарегистрированы при применении ингибиторов ФНОа при ревматоидном артрите и по другим показаниям. Даже в отсутствие терапии ингибиторами ФНОа, риск развития лейкоза у больных ревматоидным артритом выше (примерно в 2 раза), чем в популяции в целом. Имеются сообщения о злокачественных новообразованиях, в том числе с летальным исходом, у взрослых и детей, получавших лечение ингибиторами ФНОа (при начале лечения в возрасте до 18 лет включительно). Приблизительно в половине этих случаев диагностированы лимфомы (включая лимфому Ходжкина и неходжкинские лимфомы). Оставшиеся случаи включали различные злокачественные новообразования, в том числе и редкие, которые, как правило, ассоциировались с терапией иммунодепрессантами. Злокачественные новообразования развивались в среднем через 30 месяцев лечения (от 1 до 84 месяцев). Большая часть пациентов получала сопутствующую терапию иммунодепрессантами. Эти случаи были опубликованы в постмаркетинговом периоде и были получены из различных источников информации по безопасности, включая регистры и спонтанные постмаркетинговые сообщения.

В ходе постмаркетингового наблюдения у пациентов, получавших терапию ингибиторами ФНОа, были зарегистрированы случаи печеночно-селезеночной Т-клеточной лимфомы (hepatosplenic T-cell lymphoma - HSTCL), редкого типа Т-клеточной лимфомы, имеющей чрезвычайно агрессивное течение заболевания и, как правило, фатальный исход. Большинство случаев, связанных с применением антагонистов ФНО, наблюдалось у подростков и молодых мужчин с болезнью Крона и язвенным колитом. Почти все эти пациенты получали лечение иммунодепрессантами, азатиоприном и/или 6-меркаптопурином, в комбинации с ингибиторами ФНО на момент или до установления диагноза.

Рак кожи 

При применении ингибиторов ФНО, включая препарат Симзия®, сообщалось о случаях меланомы и карциномы из клеток Меркеля. Рекомендуется проводить периодический осмотр кожи всех пациентов, и особенно тех пациентов, которые имеют факторы риска развития рака кожи.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) 

В исследовании другого препарата из группы ингибиторов ФНОа у пациентов с умеренной и тяжелой ХОБЛ отмечено повышение риска злокачественных новообразований (в основном, с локализацией в легких, а также в области головы и шеи) в группе пациентов, получавших лечение ингибитором ФНОа по сравнению с группой контроля. Все пациенты были активными курильщиками. В связи с этим, следует соблюдать осторожность при лечении ингибиторами ФНОа пациентов с ХОБЛ, а также пациентов, имеющих повышенный риск развития злокачественных новообразований в связи с активным курением.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) 

При лечении ингибиторами ФНОа, включая препарат Симзия®, имелись сообщения о случаях развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) и ее прогрессирования. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с ХСН I-II функционального класса по классификации NYНА. Препарат Симзия® следует отменить при впервые диагностированной ХСН или выявлении симптомов ее прогрессирования. Рекомендуется назначить симптоматическую терапию.

Реакции повышенной чувствительности 

Следующие симптомы, которые могут напоминать реакции повышенной чувствительности, были отмечены у пациентов в редких случаях после введения препарата Симзия®: ангионевротический отек, одышка, снижение артериального давления, высыпания на коже, сывороточная болезнь и крапивница.

Некоторые из этих реакций отмечены после первого применения препарата Симзия®.

При возникновении вышеуказанных реакций введение препарата Симзия® следует немедленно прекратить и начать соответствующее лечение.

Неврологические нарушения 

Применение антагонистов ФНО в редких случаях ассоциировалось с новым развитием или нарастанием тяжести уже существующих клинических симптомов и/или рентгенологических признаков демиелинизирующего заболевания, включая рассеянный склероз.

У пациентов с уже существующим или недавно появившимся демиелинизирующим заболеванием соотношение риск/польза должно быть тщательно взвешено перед началом терапии препаратом Симзия®. Редкие случаи неврологических заболеваний, включая судорожные расстройства, невриты и периферические нейропатии были отмечены при лечении препаратом Симзия®.

Иммуносупрессия 

В связи с тем, что ФНОа является медиатором процесса воспаления и модулирует клеточный иммунный ответ, при лечении препаратом Симзия® нельзя исключить вероятность угнетения иммунной системы организма и снижения сопротивляемости организма инфекциям и злокачественным новообразованиям.

Образование антител 

Лечение препаратом Симзия® может сопровождаться образованием антинуклеарных антител (АНА) и, нечасто, развитием «волчаночноподобного» синдрома.

Если на фоне лечения препаратом Симзия® у пациента развиваются симптомы, сходные с «волчаночноподобным» синдромом, лечение должно быть прекращено. Влияние длительной терапии препаратом Симзия® на развитие аутоиммунных заболеваний неизвестно. Специальные исследования препарата Симзия® при системной красной волчанке не проводились.

Гематологические реакции 

Сообщалось о редких случаях панцитопении и очень редких случаях апластической анемии при использовании ингибиторов ФНОа. Следует проявлять осторожность при назначении препарата Симзия® пациентам, у которых в анамнезе отмечались выраженные изменения показателей исследования крови. Все пациенты и их родственники должны быть осведомлены о необходимости немедленной медицинской помощи в случае развития у пациента на фоне лечения препаратом Симзия® признаков и симптомов, характерных для гематологических нарушений или инфекции (например, продолжительная лихорадка, боль в горле, образование гематом, кровотечение, бледность кожных покровов). Таким пациентам рекомендуется провести медицинское обследование, включая развернутый клинический анализ крови. При подтверждении диагноза панцитопении или других значительных гематологических нарушениях лечение препаратом следует прекратить.

Комбинированная терапия 

Сообщения о тяжелых инфекциях и нейтропении были получены в клинических исследованиях при комбинированном применении препарата Симзия® с другими ингибиторами ФНОа: анакинрой (антагонист интерлейкина-1) или абатацептом (модулятор активности С28 на поверхности Т-клеток), а также с этанерцептом. Совместное применение препарата Симзия® с этими препаратами или с другими биологическими БПВП не показал дополнительного клинического преимущества и, поэтому, не рекомендуется.

Пожилые пациенты 

В клинических исследованиях отмечена более высокая частота инфекционных заболеваний у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами, хотя эти данные ограничены. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата Симзия® у пожилых пациентов, особого внимания требуют пациенты этой группы в отношении возможного развития инфекции.

Влияние на показатели свертываемости крови 

На фоне применения препарата Симзия® возможно ложноположительное повышение АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время) у пациентов, не имеющих нарушений свертываемости крови. Повышение АЧТВ наблюдалось при использовании различных методов, включая тест с волчаночным антикоагулянтом. Не получено данных о влиянии терапии препаратом Симзия® на свертывание крови in vivo.

У пациентов, получающих лечение препаратом Симзия®, с особым вниманием нужно интерпретировать показатели свертывания крови, выходящие за рамки нормальных значений, независимо от аналитического метода.

Влияния на другие показатели свертываемости крови (тромбиновое время, протромбиновое время и др.) не установлено.

Хирургические вмешательства 

Имеются ограниченные данные о безопасности проведения хирургических операций у пациентов, получающих препарат Симзия®. При планировании хирургической операции необходимо учитывать, что период полувыведения цертолизумаба пегола составляет 14 суток. Если во время лечения препаратом